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Cell Discovery: 赵玉芬院士团队揭示新冠S蛋白通过受体ACE2诱导细胞融合形成syncytia引发细胞焦亡的分子机制

发布时间:2021-08-26  作者:  点击量:

2021年8月24日,宁波大学新药技术研究院赵玉芬院士团队与厦门大学细胞应激生物学国家重点实验室韩家淮院士课题组合作在Cell Discovery 杂志上发表题为“Pyroptosis of syncytia formed by fusion of SARS-CoV-2 Spike and ACE2 expressing cells”的高水平研究成果,该研究揭示了新冠病毒的刺突糖蛋白(Spike,S蛋白)通过受体ACE2诱导细胞融合形成多核体(Syncytia)进而引发细胞焦亡的分子机制。

在COVID-19的临床病理以及SARS-CoV-2感染的细胞中都观察到了多核体(Syncytia)的形成,但是Syncytia的作用未明。在本研究中,研究人员将表达新冠S蛋白的细胞和表达受体ACE2的细胞共培养,然后通过共聚焦荧光显微镜以及活细胞智能成像监测仪观察,发现不论是同类细胞,还是不同类型的细胞,甚至是不同种属的细胞都会发生融合,形成巨型的多核体(Syncytia)。接着,发现在Syncytia内Caspase-9会被激活,继而激活Caspase-3/7,最终导致GSDME发生剪切,释放N-端的打孔结构域,N-GSDME在细胞膜上打孔,细胞膜破裂,内容物如LDH释放,细胞发生焦亡(Pyroptosis)。

另外,通过分析单细胞测序的数据,发现GSDME和ACE2在人肺组织的AT2细胞中都有表达,表明GSDME引起的Syncytia焦亡可以在AT2细胞中发生。由于焦亡的细胞炸裂,内容物释放,会引发严重的炎症反应。GSDME介导的Syncytia焦亡可能是新冠患者体内细胞因子风暴产生的原因,提示对于重症的COVID-19患者,针对该信号通路进行干预可能是一个潜在治疗方向。

宁波大学新药技术研究院为论文第一单位,马华彬博士为该论文的第一作者兼通讯作者,赵玉芬院士、厦门大学韩家淮院士为共同通讯作者,宁波大学2019级硕士研究生诸周洁,博士研究生王珊珊,李艳国实验师,李龙博士共同参与了该工作。该研究得到了国家自然科学基金委以及宁波市顶尖人才项目的资助。

新药技术研究院自成立以来,在赵玉芬院士的领导下,从无到有,逐渐形成了一支以磷化学生物学为核心,协同有机合成/分析/分子细胞生物学/结构生物学/药理学/生物信息学等多学科大交叉融合的新药研发团队。自新冠爆发以来,新药院组成了“含磷抗病毒核苷药物”的研发团队,正在展开攻关,期待合成并筛选到高效的抗新冠药物。

全文链接如下:https://doi.org/10.1038/s41421-021-00310-0


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